— Недавно стало известно, что УрФУ совместно с Институтом органического синтеза УрО РАН, новосибирским центром «Вектор» и Петербургским институтом ядерной физики разрабатывает новое лекарство от коронавируса. Сообщалось, что уже отобрано более 50 образцов новых соединений, которые могут стать основой для препарата. Что это за соединения?
— Есть два пути, две стратегии поиска новых препаратов от коронавируса. Первый путь — использование уже известных и разрешённых для лечения других болезней противовирусных препаратов для лечения COVID-19. А второй путь — это создание абсолютно нового препарата. И чтобы новое лекарство получило разрешение для использования на людях, нужно порядка десяти лет.
Сначала действие любого нового препарата, его безопасность, изучается на животных. Параллельно создаётся технология производства. Только потом разрешается проведение клинических испытаний. Три фазы. Если всё в порядке, следует регистрация препарата. Только после прохождения всех этапов препарат может использоваться в терапии.
Мы идём обоими путями. Сейчас совместно с Уральским федеральным университетом, Институтом органического синтеза Уральского отделения Академии наук Уральский государственный медицинский университет проводит исследования препарата «Триазавирин». «Триазавирин» находится в обороте уже лет шесть, в 2014 году он был разрешён к применению как препарат против гриппа, а потом было получено разрешение использовать его для лечения и профилактики ОРВИ. И сейчас также есть данные о его положительном действии при коронавирусной инфекции.
Также мы начали поиск новых препаратов для лечения COVID-19. При разработке нового лекарства сначала выявляются «мишени», которые есть у вируса. Затем математически, на компьютере рассчитывается возможность взаимодействия новой химической структуры с «мишенью» вируса.
У вируса SARS-CoV-2 есть несколько «мишеней», через которые его можно поразить. Если говорить в целом, то вирус проникает в клетку через её оболочку, уже внутри он разваливается на кусочки, выделяет РНК, на базе которой строятся молекулы-прототипы. Далее на них создаётся белковая оболочка — и новый вирус отпочковывается, идёт процесс репликации.
Коронавирус можно нейтрализовать как на участке его проникновения в клетку, так и на участке репликации наследственной молекулы РНК.
Мы изучаем и те и другие варианты взаимодействия новых молекул с этим злосчастным вирусом. Сначала мы конструируем молекулу, способную по расчётным данным взаимодействовать с «мишенями» и нейтрализовать SARS-CoV-2. А далее биологические эксперименты должны показать, может ли это вещество подавить развитие вируса.
На этом этапе в процесс включился Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор», расположенный в Новосибирске.
— Как будут проходить эксперименты? На животных или invitro, в пробирках?
— Сначала будет проводиться исследование на клетках, будет выявлена та молекула из отобранных образцов, которая будет действовать сильнее, молекула-лидер. Далее её уже будут исследовать на животных — золотистых сирийских хомячках, мышах. Если не отмечается побочных эффектов, то далее испытание проводится на более крупных животных, это длинная история.
— Эти 50 веществ, которые были отобраны в УрФУ, они ранее не задействовались в фармакологии?
— Нет, не задействовались. Предположение о том, что они должны проявить активность по отношению к SARS-CoV-2, было выдвинуто на основании расчётных методов.
— Вещества отобраны с разными типами активности? Или все они должны действовать по одному принципу?
— Отрабатываются разные модели, включая действие на S-белок вируса, которыми он цепляется за клетку, и РНК-полимеразу, которая связана с репликацией уже внутри клетки.
— Уже известно, что в работе будет участвовать и Петербургский институт ядерной физики, там будет проводиться оценка и изучение механизмов действия данных соединений в отношении COVID-19. Не могли бы вы пояснить, какая задача стоит перед физиками-ядерщиками?
— Мы работаем не с ядерщиками, а с биофизиками. Они изучают взаимодействие молекулы вещества с РНК-полимеразой вируса. Это тоже моделирование, эксперимент с определённой долей условности. Но такое исследование позволяет уже экспериментально, а не только расчётно показать, что взаимодействие есть.
— Почему те лекарства, которые до этого использовались от COVID-19, не могут полностью справиться с вирусом SARS-CoV-2? В чём причина неудач?
— Найти препарат, который сразу бы давал стопроцентное излечение или на 100% защищал от болезни, нельзя. Например, от гриппа у нас тоже нет такого лекарства, которое вылечивало бы одной таблеткой. Все препараты, которые уже используются, — это известные ранее препараты. Они выпускались изначально как противогриппозные или другие противовирусные лекарственные средства. Их стали пробовать использовать в терапии коронавируса, в некоторых случаях получен положительный эффект. Хотя не стопроцентный, но всё же болезнь протекает легче, нет таких серьёзных последствий, которые приводят к летальному исходу.
— А какие из препаратов показали на сегодняшний день себя лучше всего в лечении коронавируса?
— Про «Триазавирин» я не буду говорить, потому что это наш препарат. Хотя, конечно, я за него. Что он даёт позитивный эффект — это вне сомнений.
Ещё передо мной лежит сообщение о препарате молнупиравир, формулу которого я видел в литературе и раньше, причём, довольно давно. Он на 50% снижает смертность, это тоже хороший результат. Фавипиравир обладает противовирусным действием, тоже помогает против коронавируса, хотя и имеет побочные эффекты — нужна очень большая доза препарата. Поэтому принимать такие лекарства нужно под наблюдением врача, который должен анализировать состояние пациента. У нас в России также разрабатывают на основе антител препарат «МИР 19», это уже биохимические технологии. Я не специалист в этой области, но полагаю, что раз препарат направлен на клинические испытания, эффект есть.
— Есть ли риск появления у вируса резистентности к лекарствам или об этом пока рано говорить?
— Возникновение резистентности к препаратам — это нормальное явление. Ни один препарат не может сохранять эффективность длительное время без изменений. Мы всегда должны ожидать появления новых штаммов вируса, которые будут устойчивы к препарату. Поэтому постоянно нужно работать над новыми лекарствами, что мы и делаем.
Одна из причин возникновения резистентных штаммов — ошибки при репликации вируса. Новый вирус, возникший в результате такой ошибки, обладает уже другими качествами, это нормальный процесс. Например, вирус гриппа мутирует очень быстро, для его лечения постоянно нужны новые препараты. А вот клещевой энцефалит, к примеру, достаточно стабилен, мало подвержен мутациям. Поэтому от него хорошо помогают вакцины, терапевтические препараты тоже не нужно постоянно обновлять.
— Коронавирус легко подвергается мутациям, верно?
— Да, похоже, что так. Поэтому нужно будет постоянно обновлять линейку препаратов.
— А те лекарства, которые воздействуют на РНК вируса, не могут ли они сами способствовать мутациям вируса?
— Сложно сказать, в теории это возможно. Но, с другой стороны, наследственная молекула вируса — очень действенная мишень. Многие препараты — аналоги природных нуклеозидов, например рибавирин, так и действуют. Молекула препарата встраивается в цепочку РНК, когда происходит репликация вируса. Цепочка обрывается, после чего вирус уже не может размножаться.
— Сообщалось, что предварительный отбор образцов в рамках исследования УрФУ проводился с помощью молекулярного докинга. Сколько времени потребовалось для этой работы, насколько точно компьютерное моделирование совпадает с реальным взаимодействием молекул?
— Современные компьютеры позволяют проводить такой отбор быстро. Для этого нужно иметь модель молекулы вируса, молекулы РНК-полимеразы. Получить её можно путём рентгеноструктурного анализа.
Однако полной точности при компьютерном моделировании добиться нельзя, возможны ошибки в определении структуры белка, в точности определения взаимодействия молекул.
Поэтому проводятся эксперименты, и уже по их итогам в расчёты вносятся правки. Химики синтезируют новую структуру вещества. И процесс идёт, пока не будет получен хороший результат.
Кроме того, результаты экспериментов, проведённых in vitro, и результаты, полученные на животных, — они тоже не всегда совпадают. Потому что в живом организме может произойти образование метаболитов с препаратом. Это наука, поэтому приходится много работать. Иначе было бы очень просто — нарисовал формулу, синтезировал вещество и сделал таблетку. Но так не получится.
— Есть ли сейчас примерное понимание по срокам — когда можно будет подводить хотя бы промежуточный итог исследования?
— Конечно, есть примерные временные интервалы работы над новыми препаратами. Но это годы. Чтобы новое лекарство вышло на рынок, обычно нужно около 12 лет. И это при условии, что всё идёт хорошо и гладко.
Например, многие препараты хорошо работали на животных, не проявляли токсичности, в испытаниях на людях вызывали побочные эффекты и снимались с разработки. Есть статистика, она не очень утешительная: до аптеки в среднем доходит одно из 10 тыс. синтезированных соединений.
— Сейчас, в условиях пандемии, можно как-то ускорить процесс? Например, за счёт снятия каких-то бюрократических препятствий?
—Я надеюсь на это, мы все видим цифры по заболеваемости, смертности, переполненные больницы. Поэтому сейчас все бюрократические процедуры регистрации новых лекарств максимально ускорены. Но научные процессы всё равно не ускорить, потому что главный девиз фармацевтики и медицины — «не навреди».
Нужно исследовать, какое влияние вещество может оказать на организм человека, какие могут быть побочные эффекты, которые нужно предупредить, включая влияние на потомство, внутренние органы и т. д.
— Ведётся ли в рамках исследования взаимодействие с практикующими лечение коронавируса медиками? Насколько за эти полтора года расширилось понимание, как нужно лечить коронавирус?
— Мы поддерживаем контакты с медиками. Мы можем им помочь, к примеру, изменив форму выпуска препаратов. Так, совместно с новосибирскими учёными мы начали разработку ингаляционной формы «Триазавирина». Сейчас он выпускается в капсулах для перорального применения. Конечно, ингаляционная форма будет доступнее, особенно для тяжёлых больных, которым трудно проглотить таблетку. Нужна, конечно, ещё и инъекционная форма.
— Верно ли я понимаю, что противовирусные лекарства следует принимать в первые дни и часы болезни, когда ещё сложно оценить тяжесть её будущего течения? Не следует ли из этого, что такие лекарства должны обладать минимальными побочными эффектами? Вряд ли кто-то захочет принимать тяжелопереносимый препарат, когда у него только начались первые симптомы?
— Абсолютно верное предположение. Коронавирусная инфекция развивается сначала в верхних дыхательных путях, а потом поражает лёгкие. Затем развивается бактериальная инфекция, далее —остальные осложнения. И в больницу попадают уже люди с пневмонией. Конечно, если начать принимать лекарства с первых дней болезни, это поможет облегчить её течение. Поэтому препарат должен быть абсолютно нетоксичным.
— У вас огромный опыт борьбы с вирусами. Отличается ли SARS-CoV-2 принципиально от других вирусов, с которыми человечеству приходилось сталкиваться?
— По степени заразности, смертности этот вирус — тяжёлый случай. Хотя если обратиться к истории, то уже была оспа, которая косила всех подряд. У немцев даже была поговорка «От любви и оспы никто не застрахован». Была пандемия испанки — птичьего гриппа H1N1. Но мы всё пережили, победили, сформировали коллективный иммунитет. Так что, думаю, справимся и с этой пандемией. Вопрос в том, скольких жизней она будет стоить — думаю, сейчас уже у каждого есть знакомые, которые ушли из жизни из-за COVID-19.
— Можете дать хотя бы примерный прогноз, когда всё-таки COVID-19 будет медикаментозно побеждён?
— Конечно, хочется, чтобы это произошло как можно скорей. Но потребуется время, это произойдёт точно не в этом году. Думаю, что постепенно коронавирус перейдёт в разряд сезонных заболеваний. Например, мы уже привыкли к гриппу и знаем, как с ним бороться, знаем, что есть клещевой энцефалит, и знаем, как от него беречься. Так что научимся противостоять и коронавирусу при помощи регулярной вакцинации, а также появления лекарств, способных помочь уже заболевшим людям.