— Недавно в США были опубликованы результаты исследования, которое выявило повышенный уровень устойчивых к антибиотикам бактерий у людей, прошедших госпитализацию во время пандемии коронавирусной инфекции, причём как у тех, кто перенёс COVID-19, так и у тех, чьи тесты были отрицательными. Исследователи пришли к выводу, что пандемия повлияла на процесс формирования у бактерий резистентности к антибиотикам. Наблюдается ли похожая тенденция в России и других странах?
— Действительно, интенсивное применение антибиотиков для лечения осложнений COVID-19 спровоцировало всплеск антибиотикорезистентности у бактерий и грибов. Например, сейчас наблюдается стремительный рост заболеваний глубокими микозами, которые протекают крайне тяжело и вызывают высокую смертность. Отмечу, что, если мы говорим о резистентности патогенов, речь идёт уже не только о бактериях — грибы в последнее время начинают выходить на первое место по устойчивости к лекарствам.
Хотя пандемия сыграла негативную роль, в целом проблема имеет давнее происхождение и связана с массовым применением антибиотиков, которое только растёт с каждым годом. К примеру, применение этих препаратов с 2000 по 2015 год увеличилось на 65%. Во многом рост объясняется увеличением доступа к лекарствам в развивающихся странах.
Антибиотические препараты незаменимы в лечении инфекционных заболеваний, а также для профилактики при ослаблении иммунитета, однако из-за нерационального и чрезмерного применения таких препаратов возникла глобальная проблема лекарственной устойчивости патогенов, которые приспособились выживать в присутствии антибиотиков.
Лечение инфекций, вызванных резистентными штаммами, намного сложнее и дороже, а в отношении панрезистентных микроорганизмов (устойчивых ко всем известным препаратам. — RT) может и вовсе не давать эффекта.
Поскольку имеющиеся сейчас противомикробные средства теряют эффективность, а разработка новых препаратов замедлилась, многие инфекции вновь угрожают жизни людей, а медицинские процедуры становятся более рискованными.
Ежедневно врачи сталкиваются с инфекциями, которые не реагируют на доступные противомикробные препараты.
— Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала проблему устойчивости к противомикробным препаратам одной из десяти стоящих перед человечеством глобальных угроз здоровью населения. Насколько такие инфекции уже распространены, как часто врачи сталкиваются с ними в своей практике? Какие болезни чаще всего ими вызываются?
— Есть целая группа таких патогенов. Эти бактерии вызывают внутрибольничные инфекции, плохо поддающиеся терапии и особенно опасные для ослабленных пациентов. Именно в стационарах возникают наиболее подходящие условия для появления таких устойчивых микроорганизмов. Также растёт численность опасных грибковых заболеваний.
Например, патогенными для человека становятся некоторые грибы, прежде известные как типичные сапротрофы (микроорганизмы, питающиеся отмершими останками. — RT). Растёт, особенно на фоне пандемии COVID-19, число грибов, устойчивых ко всем используемым противогрибковым препаратам.
При этом создание новых лекарственных средств требует очень больших ресурсов: для разработки нового эффективного антибиотика нужно 10—12 лет и от $800 млн до $2 млрд.
Такими разработками занимаются крупные зарубежные фармацевтические компании, ведущие университеты. Однако в целом в последнее десятилетие фармацевтическая промышленность не уделяет этой сфере достаточно внимания.
— Насколько велик «вклад» медицинских организаций в проблему? Например, часто антибиотики назначаются пациентам без микробиологических исследований, методом слепого подбора. Может ли это тоже служить негативным фактором?
— Да, ошибочное назначение антибиотика без проведения предварительных анализов на чувствительность патогена может способствовать развитию антибиотикорезистентности.
— Недавно учёные из австралийского Университета Монаша выяснили, что значительная доля говядины и лосося, которые продаются в супермаркетах, населена бактериями, устойчивыми к целому ряду широко используемых антибиотиков. Появилось и другое исследование, согласно которому устойчивые к антибиотикам бактерии могут передаваться людям от свиней — микрофлора животных получает резистентность из-за применения антибиотиков на фермах. Является ли применение антибиотиков в животноводстве одной из причин возникновения устойчивых штаммов?
— Да, этот фактор тоже способствует появлению резистентных штаммов. Но причина — в потреблении людьми продукции, содержащей остаточные количества антибиотиков, а не в возможной передаче человеку патогенов животных.
— Как заявляют в ВОЗ, ни один из находящихся сейчас на стадии клинической разработки антибиотиков не сможет решить проблему устойчивости бактерий, поскольку почти все препараты относятся к старым классам действующих веществ. Означает ли это, что традиционные антибиотики скоро перестанут выполнять свои функции?
— Антибиотики будут использоваться в медицине и дальше, просто нужно наряду с ними создавать препараты другого принципа действия. Отмечу, что технологии разработки традиционных антимикробных препаратов тоже не стоят на месте, а развиваются. Поэтому сейчас очень важно модифицировать классические антибиотики с помощью полусинтетических или синтетических антибиотиков следующих поколений.
Антибиотики производятся при помощи натуральных продуцентов — специальных микроорганизмов, а также путём биосинтеза. Натуральные антибиотики имеют ряд преимуществ. Они обладают структурным разнообразием, высокой активностью к патогенам, а также широким спектром действия. Однако их производство сложно масштабировать.
В последнее десятилетие для производства антибиотиков всё чаще применяется биосинтез. Кроме того, ведётся работа по модификации уже известных природных антибиотиков с помощью химических или генетических методов.
При этом новое вещество должно отвечать целому ряду требований. К примеру, его молекулы должны быть биодоступны — проникать через мембрану бактерии и связываться с определёнными мишенями в патогене. Также такие препараты должны не иметь побочных эффектов, не быть токсичными, быть недорогими в производстве. Подобрать вещество, отвечающее всем необходимым требованиям, очень сложно, поэтому новые антибиотики появляются относительно редко.
Конечно, с момента открытия антибиотиков в первой половине XX века технологии поиска новых лекарств сильно эволюционировали. В последние годы учёным стала доступна технология секвенирования генома микроорганизмов, что открыло совершенно новые стратегии для поиска лекарственных веществ.
— Если говорить об альтернативах антибиотикам, какие самые перспективные направления исследований можно выделить?
— Есть ряд основных стратегий. Во-первых, подбор комбинаций уже известных антибактериальных препаратов для получения синергетического эффекта. Во-вторых, создание препаратов против мутаций в бактериях, придающих патогенам устойчивость к антибиотикам. Известно, что бактерии производят белки, играющие активную роль в мутациях собственных геномов. Поиск препарата, способного подавить выработку и работу этих белков, — принципиально новый подход в борьбе с развитием резистентности.
Ещё одно направление — поиск вспомогательных веществ, которые могут ослабить механизмы резистентности бактерий, или же такое усовершенствование молекулы антибиотика, чтобы бактерия не могла её инактивировать.
Была даже разработана новая группа антибактериальных молекул EPI (efflux pump inhibitors), которые подавляют активное выведение антибиотиков из бактериальных клеток. Такие молекулы способны блокировать активацию генов бактерии, отвечающих за вывод антибиотика за пределы клетки. Эти вещества применяются совместно с обычными антибиотиками, чтобы восстановить их эффективность.
Перспективным направлением работы также является поиск бактериофагов — вирусов, способных уничтожать бактерии, но безвредных для человека. У такой терапии есть много преимуществ: она экономична и эффективна против устойчивых к антибиотикам бактерий.
Также сейчас изучается методика горизонтальной передачи бактерицидных генов. Дело в том, что бактерии способны передавать ДНК не только своим «потомкам», но и горизонтально — бактериям своего или даже чужого вида. Это можно использовать для распространения в бактериальной колонии губительных для неё генов.
Следует отметить и такое направление, как использование против патогенов антимикробных пептидов (antimicrobial peptides, AMP). Это группа молекул, обладающих антимикробной активностью, AMP являются важным компонентом врождённой иммунной защиты и механизма заживления ран.
— Какие интересные разработки ведутся ФГБНУ «НИИ по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе»?
— Прежде всего отмечу, что ФГБНУ «НИИНА» собрало и поддерживает очень большую коллекцию штаммов микроорганизмов-продуцентов соединений с антибактериальной, противогрибковой и противоопухолевой активностями. В ней сейчас насчитывается более 2 тыс. штаммов. На базе этой коллекции ведутся исследования — как фундаментальные, так и прикладные. Могу привести несколько примеров. Так, нашими сотрудниками был получен высокопродуктивный промышленный штамм-продуцент антибиотика тобрамицина. Этот препарат применяется для лечения тяжёлых внутрибольничных инфекций: сепсиса, послеоперационных гнойных осложнений, остеомиелита и других. Созданный нами штамм уже запатентован и применяется для производства лекарственного препарата.
В нашем институте также ведётся работа по отбору продуцентов новых антимикробных пептидных антибиотиков — эмерициллипсинов. В этой работе учёные прибегали к секвенированию генома микроорганизмов.
Также мы разрабатываем противоопухолевый препарат для лечения глиобластом — доксорубицин наносомальный. Сейчас он находится во второй фазе клинических исследований.