— Ваш научный коллектив недавно опубликовал обзор исследований, посвящённых биохимии митохондрий — «энергетических станций» клеток. Напомните, пожалуйста, в общих чертах, что такое митохондрии и какие они выполняют функции в организме?
— Митохондрии — это внутриклеточные компоненты, которые производят энергию в формате молекул АТФ (аденозинтрифосфата), необходимую для нормального существования клеток. Процесс выработки энергии происходит в рамках окислительной реакции, продуктом которой также становятся активные формы кислорода (АФК). АФК играют двойственную роль — с одной стороны, могут активировать важные для организма процессы, такие как апоптоз — запрограммированная клеточная смерть. При этом переизбыток АТФ приводит к оксидативному стрессу организма. Кроме того, в митохондриях хранятся ионы кальция, которые регулируют проницаемость клеточных мембран, а также играют большую роль в передаче нервных импульсов. Митохондрии могут влиять на деление клеток, их специализацию и гибель. Также они взаимодействуют с другими органеллами клетки, обеспечивая её нормальную жизнедеятельность.
Митохондрии уникальны тем, что у них есть собственный геном — митохондриальная ДНК (мтДНК), которая воспроизводится независимо от ядерного генома. При этом мтДНК больше, чем ядерная ДНК, подвержена повреждениям из-за воздействия АФК и мутациям, это связано с отсутствием в ней особых гистоновых белков, которые могли бы защищать её от изменений. Накопление мутаций в митохондриальной ДНК приводит к развитию тяжёлых заболеваний, практически не поддающихся лечению.
— Верно ли мы понимаем, что митохондрии — бывшие бактерии, на ранних этапах эволюции вступившие в симбиоз с многоклеточными организмами? С тех пор они сохранили собственную ДНК. Как произошла такая интеграция?
— Все митохондрии происходят от общей предковой органеллы, возникшей в результате интеграции бактерии в клетку-«хозяина», родственную археям Асгарда. Напомню, что археи — одноклеточные организмы, не имеющие ядра и органелл. Археи Асгарда принято считать предками современных эукариот — организмов, чьи клетки имеют ядро.
Вероятно, в результате этого симбиоза организмы-«хозяева» получили новую физиологическую способность — возможность генерировать АТФ посредством аэробного дыхания, то есть полного окисления органических молекул — углеводов, аминокислот и липидов.
Переход от эндосимбиотической бактерии к постоянной органелле повлёк за собой огромное количество изменений — тысячи эволюционных шагов, каждый из которых включал промежуточные стадии. Включая возникновение сотен новых генов, внедрение мембранных переносчиков — особых молекул, которые обеспечивают перенос веществ в клетку и из неё и т. д. Все эти изменения происходили постепенно по мере интеграции бактерии-эндосимбионта и «хозяина».
— Как упоминается в обзоре, ранее было установлено, что при ожирении в митохондриях снижается число копий митохондриальной ДНК, а также наблюдаются более интенсивные мутации ДНК — они не приводят к раку, как мутации обычных ДНК, но мешают нормальному энергетическому обмену в организме. Способна ли, например, митохондриальная дисфункция сама по себе привести к ожирению и развитию диабета?
— Различные заболевания, в том числе сахарный диабет и ожирение, напрямую связаны с нарушением работы митохондрий. Как я ранее говорила, повреждения мтДНК вызываются окислительным стрессом в результате чрезмерной выработки АФК. В норме эти повреждения устраняются ферментными системами восстановления мтДНК. А нарушения работы этих систем связаны с развитием диабета и ожирения.
— В исследовании вы отмечаете, что работу митохондрий регулируют особые ферменты, один из которых протеаза AAA+ LONP1. Расскажите, как именно этот и подобные ему ферменты влияют на митохондрии и организм в целом?
— В обзоре, который мы подготовили и опубликовали при поддержке Российского научного фонда, мы рассказываем о протеазе LONP1, которая является важным ферментом митохондриального матрикса. Этот фермент отвечает за распад белков, окислившихся в результате острого стресса.
Исследования выявили прямую связь между повышенной выработкой этого фермента и увеличением продолжительности жизни. При этом выяснилось, что стимулировать повышенную экспрессию LONP1 способна физическая активность. Таким образом, можно сказать, что физкультура и спорт помогают организму бороться с последствиями окислительного стресса и, следовательно, предупреждать преждевременное старение, возникновение онкологических и нейродегенеративных заболеваний.
Кроме того, фермент LONP1 играет важную роль в поддержании нормального митохондриального гомеостаза — то есть сохранении окислительно-восстановительного статуса митохондрий, целостности белков и запуске клеточного апоптоза. Также LONP1 регулирует воспалительные реакции, контролирует перенос генетической информации с мДНК в РНК (транскрипцию) и синтез белков.
Всё это делает LONP1 потенциальной таргетной мишенью для лечения различных заболеваний, связанных с нарушением функций митохондрий. Конечно, для этого необходимы дальнейшие исследования того, как именно протекают молекулярные процессы в митохондриях разных тканей организма под влиянием этого фермента. Сбор всех необходимых данных позволит говорить о создании новых эффективных препаратов для лечения метаболических заболеваний.
— Известно, что гиперактивность некоторых ферментов митохондрий наблюдается в раковых опухолях, что помогает им выживать без доступа кислорода. Может ли это наблюдение как-то быть использовано в противораковой терапии?
— Согласно современным научным представлениям, рак может быть обусловлен как генетическими причинами, так и нарушениями метаболизма. Митохондрии раковых клеток производят слишком много активных форм кислорода, АФК. Это, в свою очередь, приводит к повреждениям ДНК, меняет работу генома и способствует развитию рака. Таким образом, нарушения в работе митохондрий сами по себе могут провоцировать онкологию. При этом в уже возникших раковых клетках под воздействием АФК продолжаются мутации и мДНК, и ядерной ДНК, что способствует усиленной выработке активных форм кислорода.
Мутации также меняют активность ферментов в митохондриях так, что клетки начинают получать энергию не путём аэробного дыхания с участием кислорода, как обычные ткани, а переходят на ферментативное «дыхание» — то есть используют в качестве источника энергии глюкозу, которая активно расщепляется ферментами без участия кислорода. Это позволяет злокачественным клеткам выживать и размножаться в условиях нехватки кислорода — гипоксии, с которой сталкиваются клетки в раковых опухолях. Онкологи называют это явление эффектом Варбурга.
Для такого способа питания необходим повышенный уровень ферментов в митохондриях, то есть высокая активность ферментных систем. В итоге формируется порочный круг. Сейчас в мире ведётся поиск эффективных противораковых средств, которые смогли бы его разорвать. Прицельное выключение или, наоборот, активация определённых ферментов в митохондриях может затормозить развитие опухоли. Такие препараты для противораковой терапии уже создаются.
Отмечу, что выборочная доставка лекарств именно в митохондрии раковых клеток также позволяет снизить побочные эффекты от терапии для организма. Так, существуют специальные антиоксиданты, которые накапливаются именно в раковых митохондриях и снижают там выработку АФК.
— У человека и животных митохондрии наследуются только по материнской линии. Почему так происходит, ведь множество этих «энергетических станций» есть и у отца? Учитывая такую неизменность митохондриальной ДНК, какие популяционные, исторические сведения может дать её анализ?
— Исследования показали, что отцовская мтДНК удаляется на эмбриональной стадии путём митофагии — программируемого разрушения митохондрий. Оплодотворение запускает процесс селективного разрушения отцовских митохондрий. Считается, что отцовские мДНК удаляются при образовании зародыша из-за того, что отцовская гамета (половая клетка) имеет больше мутаций вследствие высокого окислительного повреждения. Поэтому этот повреждённый генетический материал не передаётся будущему потомству. Однако это не окончательные выводы, поиски научного объяснения этого феномена продолжают вестись.
Благодаря тому, что мДНК изменяется меньше и реже, чем ядерная ДНК, митохондриальный геном способен дать важные сведения антропологам и даже судебным медикам. Так, получение полных последовательностей мтДНК было ключом к идентификации останков последнего российского царя Николая II и его семьи. Анализ гаплотипов мтДНК также сыграл решающую роль в реконструкции зарубежной экспансии и расселения викингов из Скандинавии.
— Насколько распространены генетические заболевания, вызванные митохондриальной наследственностью?
— Наследственные митохондриальные патологии встречаются редко, опасные мутации именно в мДНК наблюдаются примерно у одного из 4,3 тыс. человек. Чаще всего речь идёт о наследственных нейрометаболических нарушениях — сбоях энергетического обмена в нервной ткани.
К заболеваниям, связанным с митохондриальной наследственностью, относятся митохондриальные энцефалопатии, наследственная оптическая невропатия Лебера, синдром Лея и т. д. Кроме того, крупные мутации в мДНК связаны с развитием онкологических заболеваний — рака яичников и молочной железы, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, саркопении, болезни Хантингтона и других.
— Как функции митохондрий меняются с возрастом, почему возникает их «старение» и что может поддержать их активность?
— Накопление мутаций мтДНК связано не только с тяжёлыми заболеваниями, но и со старением организма и возрастными патологиями. Нарушение функции митохондрий снижает работоспособность тканей и органов, это часть процесса старения организма. Как и ядерные ДНК, митохондриальные ДНК с возрастом начинают терять стабильность, в них возникают мутации.
Безусловно, один из лучших способов продления здоровья митохондрий и организма в целом — спорт. Результаты многих исследований подтверждают благотворное влияние физических упражнений на работу митохондрий. Активный образ жизни, умеренная физическая нагрузка, правильное питание помогут снизить риск развития возрастных патологий.