— Сергей Львович, британские учёные смогли добиться улучшения регенерации спинного мозга у мышей с помощью эпигенетического лечения. Исследователи использовали специальную молекулу TTK21 для активации гена, отвечающего за регенерацию аксонов в нейронах. Опыт увенчался успехом: у мышей, перенёсших травму спинного мозга, действительно началась более активная регенерация, чем у животных из контрольной группы. Недавно российские учёные тоже опубликовали работу на похожую тему — им удалось создать молекулу для прицельной активации определённых генов. Насколько наука приблизилась к эпигенетическому регулированию у людей? И что такое эпигенетика?
— Давайте начнём с основных понятий. В каждой клетке человеческого организма есть геном, который мы получаем по наследству от родителей. Он остаётся неизменным на протяжении всей жизни. Геном можно сравнить с монолитной скалой, которая не двигается и не меняется.
При этом мы знаем, что каждый человек развивается из одной-единственной клетки, которая образовалась в результате слияния родительских геномов. Взрослый организм состоит из триллионов разных клеток: клетки нервной ткани, крови, кожи и т. д. В каждой их этих разнообразных клеток содержится одинаковая ДНК, однако это не мешает им выполнять разные функции, потому что существует так называемая эпигенетическая регуляция работы генома. Например, в клетках крови гены, которые отвечают за иную специализацию, допустим, нейронов, молчат, а работают только те гены, которые позволяют функционировать клеткам крови. Иногда какой-то из генов может замолчать. Тогда наступает функциональная недостаточность клетки.
В целом в процессе развития организма сначала работают одни гены, потом они замолкают и начинают работать другие. При этом все эти гены всё равно остаются в геноме. Например, на раннем этапе роста организма очень важен рост нейронов — по мере роста появляются новые ткани, которые нужно иннервировать. Поэтому в этот период активно работают соответствующие гены. А по достижении этапа, когда все органы уже сформированы, гены, отвечающие за рост нервной ткани, замолкают.
Это регулирование происходит благодаря эпигенетическим механизмам, которые связаны с химической модификацией ДНК. Присоединение к определённому участку генома метильной группы (метильная группа — соединение, состоящее из одного атома углерода и трёх атомов водорода. — RT) приводит к тому, что определённый ген не будет считываться, и наоборот. В эпигенетических процессах большую роль играет также сама трёхмерная структура хроматина (нуклепротеиновые нити, из которых состоят хромосомы. — RT), проще говоря, то, как геном упакован внутри клетки. В каждой клетке содержится почти два метра нитей ДНК. С одной стороны, хроматин должен быть компактно упакован, а с другой — нужные гены должны быть снаружи, на поверхности, чтобы они могли считываться. Те гены, которые не нужны в данный момент, заворачиваются внутрь этого клубка. По сути, все эпигенетические механизмы — это механизмы химические.
Поэтому сейчас учёными ведётся поиск молекул, которые воздействуют на геном так, чтобы молчащие гены могли активироваться, уже обнаружен ряд химических формул. На этом принципе основан опыт британских учёных с улучшением регенерации спинного мозга у мышей: авторам работы удалось заново запустить в организме те процессы, которые характерны для раннего периода развития, активировать нужные гены.
Однако до применения таких технологий на людях пока очень далеко. Дело в том, что пока сложно добиться точечного и направленного химического воздействия на ДНК только в определённой ткани, просто вводя молекулы в организм. Получить направленный эффект можно механическим методом, если мы введём эту молекулу именно в повреждённую ткань организма. Тогда клетки на этом участке могут изменить свои функции. Например, может измениться функция гена, который отвечает за пролиферацию нейронов (пролиферация — увеличение количества клеток. — RT). В этом случае мы получим определённый эффект.
В действительности, я думаю, эффект примерно трети уже применяемых лекарственных препаратов связан именно с воздействием на эпигенетику. Другое дело, что только недавно наука смогла заглянуть внутрь этого механизма, опустившись до субмолекулярного уровня.
— В 2003 году американские учёные провели эксперимент с мышами агути, которые имели предрасположенность к ожирению. Они давали грызунам фолиевую кислоту, витамин В12, холин и метионин — доноры метильных групп, способных присоединиться к участкам ДНК и блокировать их активность. В итоге ген ожирения оказался заблокирован, а мыши выздоровели и произвели здоровое потомство. В то же время уже есть научные работы, в которых говорится, что перенесённый в раннем возрасте стресс приводит к метилированию — блокированию гена рецептора к кортизолу, что сильно влияет на психику и поведение человека в будущем. То есть в одних случаях эпигенетика блокирует вредные гены, а в других — полезные. Есть ли какие-то закономерности у этого процесса?
— Природой устроено так, что если мы хотим воздействовать на какой-то конкретный ген, то должны делать это очень точечно. Сегодня это стало возможно благодаря системе редактирования генов CRISPR/Cas9, за которую была вручена Нобелевская премия. А химические способы воздействия имеют серьёзные побочные эффекты. Если в организм с пищей будет поступать переизбыток источников метильных групп, каждая клетка организма будет перенасыщена ими и любой участок ДНК может оказаться метилированным, что может, в свою очередь, привести к негативным последствиям.
Вообще, никогда не стоит избыточно увлекаться препаратами и химическими веществами с широким спектром действия, поскольку в долгосрочной перспективе это может нанести вред. Ни в коем случае не нужно, прочитав про успешные опыты над мышами, начинать избыточный приём витаминов группы В или фолиевой кислоты. Даже если это не навредит вам, нельзя предсказать, как переизбыток этих веществ скажется на ваших потомках. К счастью, человек так устроен, что обычно начинает задумываться о своём долголетии и принимать различные добавки уже по прошествии детородного возраста. Так что потомство, как правило, застраховано от последствий такого самолечения.
— Когда учёные изучали последствия голода, которые жители Амстердама пережили во время Второй мировой войны, выяснилось, что это повлияло на здоровье детей и внуков этих людей. Что на сегодняшний день известно об эпигенетической наследственности, какие механизмы за неё отвечают?
— Да, история людей, переживших голод в 1945 году в Амстердаме, — очень известный пример эпигенетической наследственности. Дети, которые родились или жили там в этот период, имели потом проблемы со здоровьем: повышенный уровень заболеваемости диабетом, ожирение и различные нервно-психологические расстройства. Причём эти отклонения передавались даже внукам этих людей, хотя на уровне генома никаких изменений не было. На самом деле ожирение, диабет — это попытка организма противостоять голоду, адаптивная реакция на него, когда клетки начинают избыточно накапливать питательные вещества.
Можно сказать, что эпигенетика нужна организму, чтобы он мог приспосабливаться к условиям окружающей среды, хотя геном остаётся неизменным. Именно за счёт этих механизмов геном способен реагировать на актуальные вызовы. Например, есть гипотеза, согласно которой способность клеток накапливать сахар (то, что сегодня приводит к болезни — диабету) возникла во время ледникового периода как механизм адаптации человека к холоду. Поскольку температура замерзания жидкости в клетках из-за повышенного сахара становилась ниже, соответственно, ткани тела после обморожений не разрушались, а быстро восстанавливались. И сначала такой адаптивный механизм мог возникнуть на эпигенетическом уровне, а уже потом закрепиться в геноме.
— Но если ситуация нормализуется до того, как эти адаптивные изменения в организме окончательно закрепятся, то они исчезнут?
— Конечно. Потому что эпигенетика — это, по сути, гибкий интерфейс между геномом и окружающей средой.
— Звучат предположения, что эпигенетика может влиять на психическое состояние человека, например эпигенетическими факторами может объясняться склонность к суициду. Насколько исследована эта область, как метилирование ДНК может быть связано с психикой и, может, психологией?
— Да, такие исследования ведутся и связь между эпигенетикой и психическими проявлениями однозначно есть. Однако закономерности и механизмы таких связей ещё предстоит установить.
— Можно ли в будущем лечить генетические болезни эпигенетическими методами? Не вырезать, а отключать вредные гены?
— Такое научное направление сейчас развивается. Например, онкология — это результат генетических изменений в клетках. И после генетической трансформации в таких тканях происходят также эпигенетические изменения. При помощи различных веществ — эпигенетических активаторов или ингибиторов — можно убить опухолевые клетки.
— Есть ли заболевания, вызванные исключительно эпигенетическими сбоями?
— Есть, они связаны с импринтингом генов (ненаследуемый эпигенетический процесс, при котором экспрессия некоторых генов зависит от того, от кого из родителей поступила их аллель — форма. — RT), так что геном в этом случае тоже задействуется. Например, бывает, что геномы и отца, и матери содержат определённую мутацию, но она у них не проявляется, поскольку у каждого из родителей такой ген есть только в одной хромосоме и находится в неактивном состоянии. А вторая хромосома содержит здоровую копию этого гена. Однако у ребёнка при определённом сочетании хромосом мутировавший ген может проявиться, а здоровая копия, напротив, «заснуть». Например, с такими сбоями связано тяжёлое заболевание — синдром Ангельмана. Это заболевание пока лечить не научились. Впрочем, как и другое проявление эпигенетики — старение.
— В 2013 году учёный Стив Хорват выдвинул идею так называемых эпигенетических часов на основе метилирования ДНК, которые могут показать подлинный биологический возраст организма и даже показать, сколько ему осталось жить. Расскажите, пожалуйста, о принципе действия этих «часов», действительно ли они так точны?
— Если говорить просто, то Стив Хорват нашёл 350 эпигенетических отметок на ДНК, которые как-то коррелируют с возрастом. Методика определения возраста клеток при помощи этих отметок и получила название «эпигенетические часы». На основе метилирования ДНК было разработано несколько таких «часов» — они позволяют анализировать ДНК, выделенные из разных типов клеток. Да, такая методика позволяет достаточно точно определить текущий биологический возраст ткани, погрешность составляет четыре-пять лет. Например, если взять для анализа ткани трупа, то можно с такой точностью определить, в каком возрасте умер человек. Однако выяснить с помощью «эпигенетических часов», сколько осталось человеку жить, нельзя, потому что на метилирование ДНК влияет окружающая среда и изменение внешних условий может изменить и эпигенетические показатели.
— Что происходит с эпидемиологической системой человека с возрастом?
— Её функционирование нарушается, потому что снижается активность генов, а метилирование увеличивается — это происходит из-за накопления ошибок и сбоев. С возрастом функции биологических тканей начинают снижаться, потому что гены начинают «замолкать». А если мы попытаемся их неизбирательно активизировать химическими методами, то это приведёт к опухолевому процессу. Найти инструменты избирательного эпигенетического воздействия сложно, хотя учёные и работают в этом направлении.